Sindromul Werner și Sindromul Hutchinson Gilford Progeria sunt două exemple de tulburări genetice rare, cunoscute sub numele de sindroame progeroide care provoacă semne de îmbătrânire prematură la copii și adulții tineri. Pacienții au patologii și simptome care sunt adesea legate de îmbătrânire, inclusiv osteoporoză, cataractă, boli de inimă și diabet de tip II.
Această îmbătrânire este caracterizată prin pierderea treptată a arhitecturii nucleului și a unui program genetic specific țesuturilor care stau la bază, însă cauzele sunt neclare. Oamenii de știință au descoperit o nouă țintă potențială pentru tratarea acestor sindroame, prin prevenirea pierderii arhitecturii nucleului.
Ținta este cunoscută sub denumirea de ARN-ul elementului nuclear 1 (L1) o familie de secvențe repetate care reprezintă aproximativ 17-20% din genomul mamiferelor și ale cărei funcții sunt în mare parte necunoscute. Arhitectura ADN-ului condensat, cunoscută sub numele de heterocromatină, face aceste secvențe inactive. Există dovezi conform cărora epuizarea heterocromatinei în timpul îmbătrânirii normale este legată de activarea lor.
“Pe baza considerentelor teoretice, am ajuns la concluzia că o interacțiune moleculară între ARN-ul L1 și o enzimă specifică care controlează stabilitatea heterocromatinei ar putea fi cauza îmbătrânirii premature în sindroamele progeroide”, a spus cercetătorul Francesco Della Valle, de la Universitatea King Abdullah de Știință și Tehnologie (KAUST) din Arabia Saudită.
Studiile de secvențiere efectuate de echipele de la KAUST și din SUA au relevat o expresie mai mare a ARN-ului L1 în celulele colectate de la indivizi cu sindroame progeroide. Cercetările ulterioare au arătat că expresia crescută a ARN-ului L1 a fost responsabilă pentru dezactivarea unei enzime cunoscute sub numele de SUV39H1, care a dus la pierderea heterocromatinei și la modificări ale expresiei genelor care promovează îmbătrânirea celulară.
Cercetătorii au reușit să blocheze expresia ARN-ului L1 și să inverseze procesul de îmbătrânire în celulele prelevate de la pacienți cu sindroame progeroide și la șoareci care sunt modificați genetic pentru a simula îmbătrânirea prematură. Ei au făcut acest lucru folosind lanțuri scurte de nucleotide sintetice numite oligonucleotide antisens (ASO), care vizează în mod specific și conduc la degradarea ARN-ului L1. ASO L1 a fost modificat pentru a-și îmbunătăți capacitatea de a intra și de a rămâne stabil în celule. Blocarea ARN-ului L1 în celule a restaurat heterocromatina și a contracarat genele legate de îmbătrânire. ASO-urile L1 au prelungit, de asemenea, durata de viață a șoarecilor cu afecțiuni progeroide.
Cercetările ulterioare vor trebui să determine dacă alte mecanisme, care acționează în paralel cu inhibarea SUV39H1, ar putea compromite stabilitatea heterocromatinei în sindroamele progeroide.
„Spre deosebire de ceea ce se credea anterior, expresia aberantă a ARN-ului L1 nu este o consecință a inițierii îmbătrânirii, ci o cauză a acesteia, cel puțin în progeria. Și acum, pentru prima dată, raportăm o țintă specifică, mai degrabă decât globală, care acționează ca un factor esențial în îmbătrânire.” , a spus cercetătorul Valerio Orlando.
“Având în vedere asemănările dintre sindroamele progeroide și bolile asociate îmbătrânirii cronologice, țintirea ARN-ului LI1 poate fi o modalitate eficientă de a trata sindroamele progeroide, precum și alte boli legate de vârstă caracterizate prin expresia aberantă a L1, cum ar fi neurodegenerative, metabolice, tulburări cardiovasculare și cáncer. Acest studiu deschide calea către noi strategii despre care credem că ar putea ajuta la extinderea speranței de viață a oamenilor.” , a concluzionat Orlando.
