O echipă de cercetători de la Institutul Wyss de la Universitatea Harvard a dezvoltat un cip ce reproduce structurile și funcțiile sacului aerian pulmonar pentru a studia mișcările mecanice care au loc în timpul respirației și ce efect au acestea în lupta împotriva virusurilor gripale.
De fiecare dată când o persoană respiră, țesuturile plămânilor sunt întinse, apoi relaxate. Este cunoscut faptul că mișcările de inspirație și expirație influențează funcțiile vitale ale plămânilor, aici incluzând dezvoltarea acestora la bebeluși, producția de lichid care stimulează schimbul de aer pe suprafețele lor interioare și menținerea structurii țesuturilor sănătoase.
Cercetarea are scopul de a demonstra importanța mișcărilor de respirație pentru funcția pulmonară umană, urmărindu-se răspunsurile imune la infecții. În urma rezultatelor, aflăm că modelul alveolar uman poate fi folosit pentru a modela aceste răspunsuri în porțiunile profunde ale plămânului, unde infecțiile sunt adesea mai severe.
Cercetătorii au recreat o infecție gripală într-un cip alveolar, astfel încât echipa să poată studia modul în care aceste spații pulmonare profunde pregătesc răspunsurile imune împotriva invadatorilor virali. Aceștia au căptușit mai întâi cele două canale microfluidice paralele ale unui cip de organ cu diferite tipuri de celule umane vii – celule pulmonare alveolare în canalul superior și celule ale vaselor de sânge ale plămânilor în canalul inferior – pentru a recrea interfața dintre sacii de aer umani și capilarele care transportă sânge.
Mai departe, canalul căptușit de celulele alveolare a fost umplut cu aer, în timp ce canalul vaselor de sânge a fost perfuzat cu un mediu de cultură curgător care conține nutrienți ce sunt în mod normal eliberați prin sânge. Canalele au fost separate de o membrană poroasă care permitea moleculelor să curgă între ele.
Atunci când oamenii de știință au infectat aceste cipuri cu gripa H3N2 prin introducerea virusului în canalul de aer, ei au observat dezvoltarea mai multor semne distinctive cunoscute ale infecției gripale, inclusiv defalcarea joncțiunilor dintre celule, o creștere cu 25% a morții celulare, dar și inițierea programelor de reparații celulare. Infecția a dus, de asemenea, la niveluri mult mai mari de citokine inflamatorii în canalul vaselor de sânge, dar și la prezența interferonului de tip III (IFN-III), care este o apărare naturală împotriva infecției virale.
Mai mult de atât, celulele vaselor de sânge din cipurile infectate au prezentat niveluri mai mari de molecule de adeziune, lucru care a permis celulelor imune (celulele B, celulele T și monocitele din mediul de perfuzie) să se atașeze de pereții vaselor de sânge, pentru a ajuta la combaterea infecției.
Aceste rezultate au confirmat că Alveolus Chip a generat un răspuns imun împotriva H3N2 care a recapitulat ceea ce se întâmplă în plămânul pacienților umani infectați cu virusul gripal.
Mai departe, cercetătorii au comparat moleculele de ARN prezente în celulele din cipurile alveolei tensionate cu cele statice pentru a vedea dacă ar putea identifica modul în care mișcările de respirație generau un răspuns imun. Ei au identificat o proteină care leagă calciul, numită S100A7, care nu a fost detectată în cipurile statice, dar este prezentă în cipurile tensionate, sugerând că producția sa a fost indusă de întindere mecanică. Ei au descoperit, de asemenea, că expresia crescută a S100A7 a suprareglat multe alte gene implicate în răspunsul imun înnăscut, inclusiv multiple citokine inflamatorii.
S100A7 este una dintre puținele molecule înrudite cunoscute că se leagă la o proteină de pe membranele celulelor, numită receptor pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE). RAGE este mai puternic exprimată în plămân decât în orice alt organ din corpul uman și această protein este considerată un mediator inflamator major în mai multe boli pulmonare.
Medicamentul azeliragon este un inhibitor cunoscut al RAGE. Oamenii de știință au perfuzat azeliragon prin canalul vaselor de sânge al cipurilor alveolice tensionate timp de 48 de ore, apoi au infectat cipurile cu virusul H3N2. Acest pretratament a prevenit răspunsul asemănător unei furtuni de citokine pe care l-au observat în cipurile netratate. Echipa a infectat apoi cipurile de alveolă tensionate cu H3N2 și a administrat azeliragon la două ore după infecție.
Această abordare a blocat în mod semnificativ producția de citokine inflamatorii – un efect care a fost îmbunătățit și mai mult atunci când au adăugat medicamentul antiviral molnupiravir (care a fost recent aprobat pentru pacienții cu COVID-19) la regimul de tratament.
Aceste rezultate au atras atenția Cantex Pharmaceuticals, care deține drepturi de brevet pentru azeliragon și care a arătat un mare interes în folosirea acestui medicament pentru a trata bolile inflamatorii.
©Imagine: Wyss Institute at Harvard University
Articol de Izabela Constantin
